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记住这些要点,诊治自身免疫性癫痫没那么难


       癫痫病因复杂多样,越来越多的研究支持部分癫痫,尤其是耐药性癫痫(DRE)可能是一种自身免疫性癫痫(AE)。AE是一种可控、可治、可防性的疾病,早期的免疫调节治疗可能有效。


临床特征


       20%的癫痫患者至少与一种自身免疫性疾病共病;然而AE的发病率仍属未知。推测在普通癫痫人群中,10%~20%为AE患者。AE以女性多见,可累及从幼儿至老年人的所有人群,但青春期-育龄期高发,且发病年龄越早,症状越重,病程越长,预后越差。


AE的共同临床特征


       AE发病前常有病毒感染:感染部分表现为“复发性”病毒性脑炎的特点。此外,部分“复发”患者即使经过合理规范的抗病毒治疗后仍然无效。前驱病毒感染,尤其是CNS感染可能是介导癫痫相关自身抗体或免疫反应的触发因素。


       AE是成人新发癫痫特别是颞叶癫痫的常见病因:研究发现,40%的常规检查未能够明确其病因,且多数对现有的抗癫痫药物(AEDs)耐药;近20年来陆续在此类人群中发现相关抗神经元抗体,并进一步证实其与癫痫发作的相关性,早期免疫治疗对该类患者有效。对于成人新发的癫痫,特别是颞叶癫痫患者进行病因评估时,应考虑AE可能。


       癫痫持续状态(SE)是AE常见的首发症状:SE甚至新发难治性SE(NORSE)、非惊厥性局灶性SE起病是AE的另一共同特征。NORSE指既往无癫痫病史的健康成年人初次癫痫发作就表现为SE,尽管给予恰当的治疗,仍持续24 h以上的一种SE,以青年女性居多。研究表明,抗体介导的自身免疫性脑组织炎症反应是导致NORSE的最常见病因。


       AE发作形式多样:与一般癫痫患者发作的刻板性不同,AE多种发作类型并存,发作形式多变。


       AE常对AEDs耐药:AE对现有AEDs存在抵抗,且易发生药物过敏,甚至出现严重皮疹,而免疫调节治疗有效。目前尚不明确在DRE患者中,AE占多大比例,但有研究显示,超过67%的经过多种AEDs治疗且疗效欠佳的癫痫患者,在经过免疫治疗后取得了较好的疗效。


       其他:AE患者本人或其1级亲属中,常患有自身免疫性疾病或者肿瘤。除癫痫发作外,AE患者常伴有认知减退、精神障碍、运动障碍、自主神经功能紊乱、视神经/脊髓病变、肌无力、脑干-小脑变性等综合征,其中每种自身抗体均有其较为突出的临床特征。


神经元表面抗体阳性AE


       抗NMDAR阳性AE:癫痫发作频繁,易出现运动障碍,多表现为眼、口周以及手的不自主运动,自主神经功能紊乱等,合并中枢性低通气、呼吸衰竭,症状较重,需要气管插管、呼吸机辅助呼吸,病程较长。10%~45%的患者可合并卵巢畸胎瘤,血清雌激素水平显著升高,脑脊液抗体滴度往往高于血清抗体滴度,以青年女性多见。


       LGll抗体阳性AE:面部-上肢的不自主运动样癫痫发作,表现为短暂的、阵挛样的固定模式的发作,往往累及一侧四肢及同侧面部,每日可发作数十次。此外,常出现快速进展性痴呆、快速眼动睡眠行为障碍,60%的患者合并顽固性低钠血症和阵发性心动过缓,且多先于AE 2个月出现,严重程度足以让患者使用心脏起搏器治疗;少见合并肿瘤(低于10%),主要为胸腺瘤。对免疫调节治疗及对症治疗有效,预后较好。


       AMPA受体阳性AE:主要表现为边缘叶癫痫,精神症状显著尤其伴有攻击行为(甚至可以此唯一临床表现),约70%的患者可以合并肿瘤,常见肿瘤包括胸腺瘤、肺癌和乳腺癌;MRI常显示双侧颞叶病变,但部分以孤立性精神障碍为表现的患者MRI及脑脊液均可为阴性。此外,抗AMPA受体阳性AE与其他抗体共同出现的概率较高。


       抗GABA受体抗体阳性AE:主要表现为边缘叶癫痫,癫痫发作频繁,还可出现意识模糊、斜视性眼肌痉挛、舞蹈症、共济失调等,约50%可合并肿瘤,常见为肺癌和神经内分泌肿瘤。


       抗Caspr2受体阳性AE:除癫痫外,主要表现为Morvan综合征(抽搐、疼痛、多汗、体重下降、周期性幻觉及严重睡眠缺失)和神经性肌强直,被称为抗Caspr2抗体阳性临床三联征。目前临床对这种发作性肌强直与癫痫有时还难以鉴别,此类患者可合并肿瘤,主要为胸腺瘤。


神经细胞内抗体阳性AE


       与细胞膜抗体AE相比,此类癫痫患者的临床症状更重,往往需入住重症监护病房,并常伴有其他神经系统症状,如发作性睡病、眼球运动障碍和帕金森综合征,同样存在精神障碍以及认知功能障碍。


       抗Ma2、抗CV2/CRMP5抗体阳性AE:突出表现为边缘系统癫痫症状,可孤立出现,或者合并脑干脑炎、视神经炎、视网膜炎、肌病、进行性小脑变性和下丘脑功能障碍等。脑电图存在多灶性发作间期放电,影像学上常有海马萎缩,提示神经元损伤严重。患者病程进展快,对免疫调节治疗反应较差,预后不良。约90%以上的患者伴有潜在恶性肿瘤。


       抗Hu/抗Yo抗体阳性AE:抗Hu、抗Yo抗体阳性AE有着类似的临床表现,均以边缘系统癫痫为主,但很少孤立出现,通常合并广泛神经系统损害,如小脑变性、周围神经病、神经根炎、神经肌病、自主神经功能紊乱等,同样95%以上合并肿瘤,但以小细胞肺癌为主。


       抗GAD65抗体阳性、抗两性蛋白抗体阳性AE:约25%的抗GAD65抗体阳性AE患者伴发肿瘤,多为胸腺瘤或小细胞肺癌,抗两性蛋白抗体阳性AE同样可见于上述肿瘤,概率超过90%,两者均累及神经较为广泛,可以出现脑脊髓炎、僵人综合征、偏侧舞蹈病、脑干脑炎、小脑性共济失调等。此外,抗GAD65抗体阳性AE可合并1型糖尿病。


辅助检查


       AE患者早期常有CNS炎症的证据,如脑脊液蛋白升高、白细胞增多、寡克隆区带/脑脊液IgG指数阳性。脑电图可显示为广泛或局灶性持续性慢波、间歇性额区δ活动,持续2 s以上的额区δ节律(1~4 Hz)、Delta刷(见于约1/3 NMDAR抗体阳性AE),但仅具有临床提示意义,均无特异性。


       抗神经元抗体应该将血清与脑脊液同时送检,并注意送检的时机,起病初期或者恢复期检测结果可能为阴性,即抗体滴度变化与临床症状的严重程度呈正相关。必要时需多次检测。影像学方面,仅有部分AE患者可出现头颅MRI的异常表现,主要累及边缘系统,也有报道皮质、小脑、脑干受累,常见表现有内侧颞叶或脑实质T2高信号。


       推荐对AE患者长期进行肿瘤检测,功能成像-正电子发射计算机断层显像(FDG-PET)首选,急性期患者或硬件条件不具备时,建议行胸部、腹部、盆腔增强CT扫描,对于未发现肿瘤而胞内抗体阳性的AE患者,院外每3~6个月做1次全身肿瘤检测,至少持续3~5年;对于细胞膜抗体阳性的AE患者不需要如此严格进行检测。


       此外,应注意血清肿瘤标志物、全身相关肿瘤及其他自身免疫性疾病的筛查。


诊断与鉴别诊断 


诊断


       AE的诊断主要取决于患者血清和脑脊液中检测到的相关自身抗体,以及免疫治疗的有效性。对于临床上频发的DRE患者,至少检测到一种神经抗体,脑脊液或者头颅MRI呈现类似炎性改变,或患者本人及亲属中有自身免疫性疾病史,应该考虑AE可能。如果癫痫患者有明确的颞叶内侧硬化、皮质层发育不良或海绵状血管畸形等其他病因,那么就没有必要进行神经抗体测定。


       目前,AE的诊断过度依赖于自身抗体的检测及患者对免疫调节治疗的反应。在AE早期,特别是自身免疫性脑炎急性期阶段,其自身抗体可以是阴性,且可能对激素反应不灵敏,此类诊断标准可延误部分AE的诊断和治疗。鉴于此,AE的诊断建议分为可疑、可能、确诊3个不同等级。


鉴别诊断


       自身免疫性脑炎:虽然癫痫发作可以是自身免疫性脑炎常见的临床症状,但其往往伴有其他CNS损害的临床表现,与AE有一定重叠之处,但又不完全等同。对于早期发病,特别是频繁发作,伴或不伴其他CNS损害的癫痫患者,可考虑为自身免疫性脑炎;而以癫痫为突出临床表现或仅有癫痫发作、病程相对较长、AEDs控制不佳,特别是“脑炎”后出现的DRE患者,可考虑为AE。


       散发性Creutzfeldt-Jakob病(sCJD):sCJD一般表现为快速进展性痴呆,出现小脑、锥体外系、视觉、行为、肌阵挛性癫痫、肌张力障碍或精神症状,临床上需要与AE相鉴别,特别是VGKC抗体相关性AE,其在临床、神经影像学、生化特性方面与sCJD表现重叠,而容易与之相混淆,血清与脑脊液抗体检测尤为必要,以免将一个可逆性疾病误诊为不可治性的疾病。 


       无菌性脑膜脑炎相关的癫痫:Mollaret脑膜脑炎、药物相关性脑膜脑炎(如非甾体类抗炎药物)所致的癫痫症状与AE的临床表现类似,血清或脑脊液相关抗体检测是其鉴别要点。


治疗要点


       目前缺乏对AE治疗预后评估的随机对照研究。从现有的前瞻性研究及病例回顾性研究结果分析,AE在治疗上推荐使用“3M”原则:最大程度减少发作,即发作频率至少减少50%以上;最大限度维持这种发作较少的状态;最小药物使用剂量。建议免疫疗法联合AEDs治疗AE。


急性期——试验诊断性治疗


       首先,强调早期启动一线免疫治疗,研究显示AE的预后与发病到治疗间隔的时间有关;其次,强调全程评估并检测肿瘤,合并肿瘤者应及时切除肿瘤。


       静脉注射甲泼尼龙(1 g/d×3 d)冲击治疗,免疫球蛋白治疗(0.4 g/kg•d×5 d,儿童推荐首选)或血浆置换(前两者无效时选择)是治疗疑似AE患者安全、有效的治疗方法。若免疫治疗试验有应答,则支持AE的诊断。尚无研究显示激素、丙种球蛋白和血浆置换3种治疗方法的优劣性,在临床实践中往往采取经验性的序贯治疗。


       一线免疫治疗无效时,应及时启用二线治疗,如利妥昔单抗、环磷酰胺、氨甲蝶呤等可改善患者的预后和减少复发。治疗4~6周后,再次进行评估:如癫痫得到控制,病情稳定,转为慢性期治疗;如仍有频繁癫痫发作,或其他高级神经功能受损严重及生命体征欠稳定,考虑是否再次进行急性期治疗。


慢性期——维持与巩固


       首先,需明确是否需要长期进行免疫调节治疗。现有的临床研究结果推荐长期维持治疗,中长期激素口服治疗,或者口服12周以上的硫唑嘌呤,或者口服8周以上的麦考酚酯,至于疗程与抗体可能具有一定相关性,减量宜慢。


       其次,AE患者选择何种AEDs多依赖于现有的癫痫临床用药指南。部分AE患者在开始免疫治疗前,已经使用了多种AEDs,目前尚无仅采用免疫治疗AE的临床数据。因此,至少选择一种AEDs进行对症治疗是必要的。同时,需要考虑到AEDs的不良反应对AE的临床症状。


       最后,AEDs的使用不依赖于对自身免疫性抗体的筛选。


       AE在经过治疗后最需要解决的问题是防止疾病的复发,目前临床上对于AE复发机制的认识还不足,不同类型的AE预后不同,早期、彻底的免疫治疗(合并肿瘤者首先切除肿瘤),可逆转其免疫反应所致的脑损伤,减少复发率。

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