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乘风破浪|CAR-T问鼎ASCO临床肿瘤年度进展


       当地时间1月30日,美国临床肿瘤学会(ASCO)发布了《2018临床肿瘤学进展》(Clinical Cancer Advances)。其中,过继性细胞免疫疗法拔得头筹,成为年度临床癌症进展。


       ASCO在年度报告中提到,经过几十年的研究,过继性细胞免疫疗法这种强大而独特的治疗方法已被用于某些不可治愈的癌症患者,开启了免疫治疗新时代。


       2017年8月,FDA批准了第一种过继性细胞免疫疗法,也称为嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法,以及第一种用于癌症的CAR-T细胞药物tisagenlecleucel。2017年10月,FDA批准了第二项CAR-T细胞药物axicabtagene ciloleucel治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。


过继性细胞免疫疗法


       免疫细胞在人体内寻找任何不属于细菌,病毒甚至癌细胞的物体。几乎所有的细胞表面都有MHC-I,CD8+T细胞能识别细胞表面的MHCI+抗原复合物。一旦检测到入侵者,T细胞就会进行攻击并去除。


       然而,肿瘤细胞非常狡猾,有许多方法来躲避免疫细胞,避免被免疫细胞攻击。


       尽管过继性细胞免疫疗法也能提高人体对抗癌症的免疫力,但它却是以一种完全不同的方式进行——通过对患者自身的免疫T细胞进行基因重组。在二十世纪八十年代后期,免疫学家实现了基因重组T细胞,现在被称为CAR-T细胞。


       CAR-T细胞是针对每个癌症患者定制的。为了创造这些细胞,研究人员收集患者的免疫T细胞,并将人造基因插入其中。嵌合抗原受体(CAR)是CAR-T的核心部件,赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力,这使得经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。CAR-T细胞在实验室中繁殖并且将其注射回患者体内。实质上,CAR-T细胞治疗既是基因治疗又是免疫治疗。


       当CAR-T细胞受体附着于癌细胞上的分子时,它发出信号打开T细胞的破坏机制。与传统的癌症治疗方法不同,这种生物疗法只需要给予患者一次,因为CAR-T细胞在患者体内可以不断繁殖。因此,CAR-T细胞的抗癌效果可以持续甚至随着时间的推移而增加。


旗开得胜:改变儿童ALL的治疗


       急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种最为常见的儿童癌症。通常,人们能够利用化疗来这治疗这种疾病,但是有时患者在接受化疗或骨髓移植等治疗之后出现疾病复发或病情无法改善。


       2017年,研究人员证实,CD19-CART细胞药物(tisagenlecleucel)可以根除儿童复发的ALL。这是过去十年儿童癌症治疗中最显著的进步,并且可能会改变这种疾病的治疗模式。 


       在复发性或难治性ALL的儿童和青年的临床试验中,63例患者中有52例(82%)接受tisagenlecleucel治疗后3个月内癌症缓解,6个月时75%的患者无复发。根据这些发现,FDA于2017年8月批准tisagenlecleucel用于治疗B细胞ALL儿童和年轻成年患者。


       这个全球性的临床试验证实了既往单中心试验的结果;然而,tisagenlecleucel免疫相关不良反应的发生率较高。近50%的患者出现严重的细胞因子释放综合征(CRS),这是CAR-T细胞产生炎症分子风暴的并发症。 CRS可引起长时间发热,血压偏低,呼吸困难,多脏器问题。尽管CRS可能会严重到危及生命,但现在已经有了一种有效的药物(tocilizumab),可以抑制症状,并且在大多数情况下可以完全逆转症状。


       此外,研究中有15%的患者出现神经系统并发症。CAR-T细胞疗法的既往临床试验已经报道了广泛的神经系统不良事件,包括记忆问题,说话困难,deli妄,幻觉,癫痫发作和昏迷等。在大多数患者中,这些症状在几天内可自行缓解,无长期严重后果。但是其他CAR-T细胞试验中发生了几起死亡事件,并且有严重的神经系统并发症。而在这个全球性试验中,没有发生与CRS或神经系统并发症有关的死亡。


       全球性的临床试验也有助于帮助患者接受这种新型的治疗方法。这是CAR-T细胞首次从工业生产设施中产生,并通过包括美国,加拿大,欧洲,澳大利亚和日本的25个中心在内的全球供应链分发给患者。在那之前,CAR-T细胞的生产仅限于少数学术实验室,没有能力将细胞产品运送给世界各地的患者。


乘胜追击:对成人难治性DLBCL有效


       弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),也是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型。据估计,每年美国约有72000例新发霍奇金淋巴瘤,其中三分之一是DLBCL。


       在DLBCL患者疾病进展前至少接受过两种方案化疗的多中心临床试验中,51位患者中59%的患者对tisagenlecleucel有反应,43%的患者缓解。6个月时,79%的患者没有发生淋巴瘤复发。25%的患者出现了严重CRS,13%的患者出现神经系统并发症。


       在另外一项临床试验中,复发或难治性DLBCL,难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤或转化性滤泡淋巴瘤患者接受另一种CAR-T细胞产品,称为axicabtagene ciloleucel,也可作为CD19的靶点。首先治疗的92例患者,有效率为82%,54%的患者完全缓解。平均随访8.7个月,39%的患者仍处于完全缓解状态。 13%的患者发生严重CRS; 28%的患者出现神经系统不良反应。


       2017年10月19日,CAR-T疗法Yescarta(axicabtagene ciloleucel, 曾用名KTE-C19)获美国FDA批准上市,用于治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。这是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法,也是继Kymriah后第二款获批上市的CAR-T疗法。


捷报频传:缓解多发性骨髓瘤


       靶向B细胞生物标志物CD19的CAR -T细胞疗法在急性淋巴细胞性白血病(ALL)和部分其他淋巴瘤类型的初步试验中,被证实非常有效,但直到现在,CAR -T细胞疗法在其他肿瘤类型中成功较少。


       近年来随着化疗方案的优化,多发性骨髓瘤(MM)患者的生存预后得到了极大改善。但是MM仍然是一种不可治愈的疾病,只有大约一半的患者在诊断后5年存活。


       在一项早期的临床试验中,35例患者中有33例(94%)MM患者接受靶向B细胞成熟蛋白或BCMA的嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫治疗后获得临床缓解,14例患者完全缓解18(ILS 2017年年会上提交的更新数据)。只有两名患者发生了严重的CRS,并且没有神经系统并发症。


       该研究作者,来自中国西安交通大学第二附属医院的主要研究者赵万红教授表示:“随着这种新型免疫治疗的发展,可能有机会治愈多发性骨髓瘤,但我们仍需要对患者进行更长时间的随访以证明这一点。”


       ASCO 专家MichaelS. Sabel 教授表示:“尽管还处于研究早期,这些数据已是CAR-T细胞疗法可以缓解多发性骨髓瘤的明显标志。如此高的缓解率很罕见,特别是对于难治肿瘤而言。这证明了免疫疗法和精准医学研究的成功。我们希望未来研究能够在多发性骨髓瘤和其他肿瘤中都取得成功。”

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