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中国宫颈癌临床诊疗与大数据


  在过去的50年中,宫颈癌筛查系统的开展,尤其是液基细胞学筛查的运用,欧美等发达国家大多数的宫颈病变患者都可以实现早发现、早诊断、早治疗。1973—1987年的美国监测、流行病学及最终结果(SEER)大数据显示在此期间美国诊断为宫颈癌的患者71%为Ⅰ~ⅡA期,现其大多数宫颈病变已阻断在宫颈上皮内瘤变阶段,浸润癌的发病率已经很低。而我国由于经济卫生事业发展不平衡,宫颈病变筛查率低,宫颈浸润癌,尤其是ⅠB1期以上宫颈癌,仍是我们面临的主要问题,宫颈癌诊疗的规范性更是值得我们关注的问题。据报道,美国妇科肿瘤医生对宫颈癌的治疗方式与NCCN指南的符合率仅为60%左右。可见,在遵循最基本原则的情况下,宫颈癌的具体治疗方式存在多样化。在医疗条件和医疗环境更为复杂的中国,NCCN指南和FIGO指南的应用情况如何?中国宫颈癌患者的诊疗状况如何?尚缺乏大样本的数据调查。


  为全面了解我国宫颈癌诊疗现状,由郎景和院士牵头、南方医科大学南方医院组织的中国大陆部分地区宫颈癌临床诊疗大数据(简称1538项目)在2014年正式启动,现已接近尾声。前期参加的医院为34家,收集的是全部宫颈癌临床诊疗大数据,每个病例的参数232项,收集具有宫颈癌临床诊疗完整资料病例31 599份;后期参加的36家医院主要是宫颈癌严重并发症及特殊病例的收集,共收集严重并发症资料25 013例。前后一共70家医院加盟,其中综合性医院53家、肿瘤专科医院7家、妇幼专科医院10家。涉及19个省市48个地区的多中心回顾性研究。需要强调的是,本次资料收集时间跨度较大(2004—2016年)、均为病案室中的原始资料,收集方式是经专门训练人员逐条人工收集。1538项目的研究一共分为3个阶段:第一阶段,宫颈癌临床诊疗基本数据的收集;第二阶段,宫颈癌手术严重并发症的收集;第三阶段,随访结果的收集。目前已经完成第一阶段和第二阶段的资料收集。虽然本数据不能代表中国大陆宫颈癌的整体诊疗状况,但参加的医院均为三级甲等医院,具有一定的代表性。本文将根据收集的数据从以下几个方面对中国宫颈癌临床诊疗与大数据进行粗略的评价。


1数据的真实性和完整性


  中国大陆部分地区宫颈癌临床诊疗大数据库中宫颈癌临床诊疗基本数据的收集,首先从大数据参加单位病案室或者信息科调取2004—2016年的所有宫颈癌患者名单,由经专门训练的人员按照资料录入标准逐份、逐页、逐条人工录入患者病历原始记录,再由双人按统一的标准对原始资料进行独立的EpiData数据双输入,其中一人为原始资料录入人员,再对两人录入的资料进行一致性核对,确保数据的真实性和正确性。宫颈癌手术严重并发症的收集和随访结果收集同临床诊疗基本数据收集方法类似,本文不作详细论述。

  宫颈癌临床诊疗基本数据已收集完整的宫颈癌数据31 599例,其中手术病例25 542例,非手术病例6057例,本文重点分析手术病例。整个数据范围涵盖华南、华北、华中、华东、西南不同地域,不同等级的城市,不同类型的医院,资料覆盖地域广、时间跨度大、数据量大、信息全面。每个患者收集了人口学参数23个指标,录入患者所处的社会、经济、环境等。术前检查、检验、诊断资料28个指标,录入患者术前宫颈癌诊疗相关的影像学、检验、活检病理等原始资料。术前辅助治疗68个指标,录入患者详细的术前辅助治疗方法、方案、剂量、疗程、肿瘤直径缩小情况等。手术治疗相关85个指标,含术中情况,术后病理,术后恢复情况等。术后辅助治疗28个指标,录入了患者的术后辅助治疗的方法、方案、剂量、疗程、最后治疗时间等。每个患者均详细录入了患者宫颈癌治疗期间的所有在院资料,当然因为各医院病历系统的差异和诊疗规范问题,部分资料出现缺失。


2中国大陆部分地区宫颈癌临床诊疗大数据中发现的问题 
 

2.1    术前检查存在的问题    大数据分析发现中国妇科医生宫颈癌术前辅助检验、检查的使用率极低,在术前影像学检查应用上体现的尤为明显。25 542例宫颈癌手术病例中,有52.26%的患者的病历资料无任何有效的影像学检查信息,术前仅靠手术医生的妇科检查评估手术适应证和手术难度。术前检验资料的缺失,以鳞状上皮细胞癌(SCC)为例,术前行SCC检测的患者仅占36.79%。我们分析这部分资料的缺失可能与患者在门诊或者外院就诊时已行相应的检验,但病例资料中这部分信息缺失。在NCCN指南越来越强调“影像学检查原则”的情况下,我们的资料发现术前同时行有效超声检查者占25.18%,行有效CT检查者占18.98%,行有效MRI检查者占15.80%,行有效PET-CT检查者占0.89%;同时行有效超声检查和CT检查者占5.33%,同时行有效超声检查和MRI检查者占4.84%,同时行有效CT检查和MRI检查者占2.50%。在这里我们强调有效的影像学检查指的是影像学报告中提供有助于宫颈癌诊疗的信息,如超声报告中报告肿瘤大小,CT、MRI报告肿瘤大小、肿瘤浸润范围、淋巴结有无肿大等。部分影像学检查报告中并未体现这部分信息,这可能也是中国妇科医生不重视影像学检查的原因之一。笔者认为另外一个更深层次的原因是妇科医生“根深蒂固”的观念——“为患者省钱”。


2.2    术前诊断及临床分期存在的问题    宫颈癌FIGO临床分期是选择治疗方式的前提和基础,我们在资料录入过程和分析数据中发现宫颈癌诊断的最大问题在于FIGO分期缺失、FIGO分期不准确、FIGO分期与妇科检查描述不一致和FIGO分期更改。FIGO分期缺失是指在患者的所有病历资料中未找到患者的分期,在25 542例手术病例中FIGO分期缺失占7.09%。FIGO 分期不准确是指诊断中分期只写Ⅰ期、ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期(2009年以后的病历)、Ⅰ~Ⅱ期等,而没有根据癌灶大小进一步细分,占11.07%。FIGO分期与妇科检查描述不一致最多的是分期与癌灶大小不一致,如癌灶大小描述为直径5 cm,分期为ⅠB1期,这部分病例占3.02%。FIGO分期更改是指患者入院诊断和出院诊断中的FIGO分期不一致,我们在资料录入过程中发现FIGO分期更改主要存在于两种情况:一是根据术前影像学检查,提高患者的分期,如患者入院分期为ⅠB1期,MRI检查提示肿瘤可疑侵犯膀胱,将患者分期更改为ⅣA期;二是根据术后病理更改术前分期,如患者术前分期为ⅠB1,癌灶大小3 cm,术后病理测量癌灶最大径4.5 cm,将患者分期更改为ⅠB2。按照规定,FIGO分期一旦确定不能更改,所以我们在资料录入过程中仅录入了初始分期,无法统计这部分病例的具体数。


2.3    术前辅助治疗存在的问题    宫颈癌术前辅助治疗包括术前新辅助化疗、术前辅助放疗、术前辅助放化疗,NCCN指南并未推荐术前辅助治疗作为宫颈癌的治疗方式,而且目前的各项研究也不能提示术前辅助治疗能改善患者的预后,但在部分亚洲和欧洲国家,术前辅助治疗尤其是新辅助化疗仍被广泛应用,但无详细的数据报道。我们的数据揭示了中国宫颈癌术前辅助治疗的现状,术前辅助治疗的病例总数占总病例数的21.15%,其中术前行新辅助化疗的病例占18.15%(新辅助静脉化疗占13.81%、新辅助动脉化疗占3.84%、新辅助动脉化疗+静脉化疗占0.49%),术前辅助放疗占0.79%,术前辅助放化疗占2.22%。由此可见,术前辅助治疗在我国的宫颈癌治疗中占有重要的地位,超过20%的病例使用术前辅助治疗,且治疗方式多样。


我们再分析行术前辅助治疗患者的临床分期情况,发现ⅠA期占0.43%,ⅠB1期占5.64%,ⅠB2期占26.91%,ⅡA1期占6.88%,ⅡA2期占15.74%,ⅡA期占9.67%,ⅡB期及以上占29.26%,分期不详占5.41%。目前较为接受的术前辅助治疗适应证为狭义的局部晚期宫颈癌,即ⅠB2期和ⅡA2期,但我们的数据发现至少有6%的患者分期是ⅠA期或ⅠB1,接近7%的患者为ⅡA1期(不含分期模糊的ⅡA期),这说明目前在中国有15%左右的术前辅助治疗是具有中国特色的。同时有近30%的ⅡB期以上患者行术前辅助治疗后手术,也是具有明显的中国特色。值得商榷的是我们追踪了1例ⅠA期术前行新辅助化疗的理由是患者家中有事不能立即手术,为防治癌细胞扩散而术前辅助化疗。


2.4    手术方式存在的问题    中国大陆部分地区宫颈癌临床诊疗大数据中不同Q-M分型手术类型的占比情况如下:A型占7.82%,B型占10.71%,C1型占0.66%,C2型占73.44%,其他占7.36%(含手术方式不详者)。由此可见,病历记录中绝大多数患者的病历记录中子宫切除方式均为C2型,也就是Piver分型Ⅲ手术或RH手术。但中国的现状是绝大多数医生做的手术其实是B2型手术,也就是PiverⅡ型手术或mRH手术。虽然我们根据病历资料无法判定每个患者的真实手术类型,但是我们可通过其他方式判断,如根据术后拔除尿管时间。有医院宫颈癌手术量很大,手术记录中行RH手术的患者有90%以上术后7 d都拔除尿管,我们分析这家医院记录RH手术的绝大多数是mRH手术。我们的资料也在一定程度反映出子宫切除类型记录不真实问题。


手术方式中另外一个重大问题是“过度手术”,主要体现在两个方面:一是ⅠA1期无淋巴脉管浸润病例行B型、C型手术,二是ⅡB期及ⅡB期以上病例行手术治疗。在25 542例手术病例中,ⅠA1期无淋巴脉管浸润的病例有1443例,其中21.5%的病例行B型、C型手术,同时16.56%的病例行盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结切除。另外,我们的手术病例中有7.37%的病例是ⅡB期及ⅡB期以上,其中14.03%的病例是未行辅助治疗直接手术。


2.5    术后辅助治疗中的问题    宫颈癌术后辅助治疗更是“乱象丛生”,主要表现在:术后辅助治疗方法多样、化疗方案疗程多样、过度治疗、治疗不足等。在25 542例手术病例中,54.1%的病例行术后辅助治疗,其中40.47%为单纯化疗,15.34%为单纯放疗,7.49%为同步放化疗,28.72%为放疗+化疗,4.99%为同步放化疗+化疗。各种不同类型的术后辅助治疗方式并存,但超过40%的患者仅行单纯化疗。化疗方案有小剂量铂类增敏化疗,有各种不同类型方案的全身化疗,应用较多的全身化疗方案有铂类+紫杉醇、铂类+氟尿嘧啶、铂类+替加氟、铂类+异环磷酰胺。术后化疗疗程在1~6个疗程之间,少部分患者超过6个疗程。治疗不足是指术后有高/中危因素而未行任何辅助治疗,治疗过度是没有高/中危因素而行辅助治疗,这类型病例也不在少数。


3我们应该如何改正


3.1    提高术前检查规范性建议    有效的术前辅助检验、检查可协助宫颈癌诊断、治疗方式选择、疗效评价、病情监测和随访监测。肿瘤标志物作为肿瘤诊疗中最重要的检验指标,尤其在病情监测和随访监测中价值很大,笔者认为术前至少应监测SCC、CA125 两种肿瘤标志物。2017年NCCN宫颈癌临床实践指南中推荐Ⅰ期宫颈癌患者行盆腔增强MRI检查±胸部CT平扫(根据胸部平片结果),Ⅱ~Ⅳ期宫颈癌患者行盆腔增强MRI检查+腹盆腔增强CT检查+胸部CT平扫,或行全身PET-CT检查,同时ⅠB2期患者影像学检查可考虑根据Ⅱ~Ⅳ期的标准。对于ⅠA1~ⅠB1患者指南并未推荐行腹盆腔增强CT检查,但笔者认为也应行腹盆腔增强CT检查评估腹盆腔淋巴结转移情况。考虑到全身PET-CT检查价格昂贵,目前在我国不宜普遍推荐,盆腔MRI增强检查和腹盆腔增强CT检查是应该提倡应用的,MRI检查主要评估局部病灶范围,CT检查主要评估腹盆腔转移情况。


由国家级妇产科学术协会牵头,制定规范的宫颈癌术前诊断流程,明确宫颈癌术前应进行的辅助检查条目,并在全国范围内开展培训,是解决目前困境的关键。如国家层面的规范难以做到,科室管理者可制定科室层面的宫颈癌术前诊断流程,严格执行。更重要的是,我们妇科医生要真正接受新技术、新方法,将术前辅助检查应用于疾病诊治,摒弃过去单靠妇科检查诊治疾病的理念。针对大数据资料中很多CT/MRI并未报告肿瘤局部和腹盆腔转移情况,如肿瘤大小、与周围组织关系、淋巴结是否肿大等,笔者认为最好的对策是国家级放射医师协会制定相应的妇科患者CT/MRI报告规范,明确报告项目,最好采用格式化影像学检查报告卡。其次,我们妇科医师自己与本院放射科医师沟通、提出要求,妇科患者CT/MRI需报告哪些内容。另外,病历书写规范也极其重要,患者的所有检验、检查资料,无论外院资料、门诊资料,还是住院期间资料,均应在病历中体现。


3.2    提高术前诊断及临床分期存在的规范性建议    宫颈癌的术前诊断应包含以下内容:(1)组织病理学诊断(参照2003年WHO子宫颈肿瘤组织学分类)。(2)组织病理学分级:G1(高分化)、G2(中分化)、G3(低分化)、Gx(无法评估)。(3)临床分期(2009年FIGO分期)。(4)肿瘤大体类型(外生型、内生型、溃疡型、颈管型)。直接由妇科医生确定的诊断信息为临床分期和肿瘤大体类型,肿瘤大体类型确定相对容易,笔者在此也重点讨论宫颈癌临床分期。

宫颈癌临床分期是根据妇科检查和全身检查、阴道镜检查、活组织检查、宫颈管搔刮术(ECC)、子宫颈锥切、宫腔镜检查、膀胱镜检查、直肠镜检查、静脉肾盂造影以及胸部和骨骼的X线检查的结果确定。妇科检查是最受人为因素影响的,大数据资料中FIGO分期资料缺失和FIGO分期不准确笔者考虑也与医生不规范的妇科检查相关。因此,我们要重视妇产科住院医师培训和专科医师培训过程中妇科检查的训练,同时FIGO分期必须由两名以上有经验的副主任医师职称以上医师共同确定,但这在中国大部分医院还不能做到。宫颈癌FIGO分期在治疗前确定,一经确定不能更改,影像学检查可指导治疗计划的制定,但不改变原来分期;术后病理可用于准确描述疾病范围,也不改变术前分期。妇科医生应牢记FIGO分期确定原则。


3.3    针对术前辅助治疗的建议    我国是世界上第2大宫颈癌发病国,以手术为主的综合治疗是目前我国早期宫颈癌的主要治疗策略,而术前行辅助治疗,更是成为我国宫颈癌治疗的一个特色,超过20%的患者行术前辅助治疗,各种辅助治疗方式也应运而生。术前辅助治疗NCCN指南并未明确推荐,但术前辅助治疗在中国“大行其道”必定有其存在的价值,中国医生也应拿出自己的资料,开展独立的多中心前瞻性随机对照试验,比较术前辅助治疗后手术和直接手术的疗效和安全性,制定术前辅助治疗适应证。针对术前辅助治疗方式的争议,也应开展独立的多中心研究,比较不同术前辅助治疗方式的近期疗效和中远期疗效,拿出我们中国人自己的证据。对于极具中国特色的ⅡB期及ⅡB期以上患者行术前辅助治疗后手术将在下文“过度手术”中一并讨论。


3.4    针对手术治疗的建议    在我国对大部分宫颈癌患者实施的不是真正意义上的C型手术/RH手术,而是B型手术/mRH手术。笔者分析有以下几个方面的原因:(1)RH手术的解剖学切除标准或解剖学标志不清,无论Piver分型还是Q-M分型,均未明确两者的切除范围。(2)我国在20世纪80年代是以mRH为主流手术,目前活跃在手术台上的医生均是在那个年代受训的,并进一步传授给他们的学生。(3)部分会做RH手术的医生,由于受RH术后严重膀胱功能障碍的影响而有意或无意中缩小了手术范围。因此,出现了手术记录上是RH而实际是mRH这一有中国特色的现象。笔者认为mRH手术并非没有存在的价值,mRH手术的疗效也并非一定比RH手术疗效差,但同样需开展独立的多中心研究证实mRH手术的疗效。在没有确切的证据前,我们还是应该进行RH手术的培训和推广。


  对于ⅠA1期无淋巴脉管浸润病例“过度手术”,笔者认为与中国医患心理上认为手术范围越大,切得越“干净”,疗效更好有关,但我们医生要严格把握手术的适应证,而不是根据患者“意愿”选择手术方式。对于ⅡB期及ⅡB期以上患者“过度手术”,有几方面的原因:(1)中国的患者大多认为手术是最好的治疗方法,虽然放疗和手术对宫颈癌具有同等的疗效已经在学界被认可,但是我们要考虑患者的心理接受程度。(2)相比放疗科医生,妇科医生更倾向于建议患者行手术治疗,或妇科医生更喜欢手术。(3)放疗副反应的问题,尤其是中远期副反应目前还未有效解决,这直接影响患者的后期生存质量。(4)放疗后复发再治疗的问题一直是临床医生面临的巨大困难。笔者认为对于ⅡB期及ⅡB期以上患者行手术治疗,尤其是年轻患者,也是一种治疗选择,但我们同样需拿出有说服力的证据。


3.5    针对术后辅助治疗的规范性建议    对于术后有高/中危因素的病例,指南推荐使用放疗或同期放化疗,但我们各种辅助治疗方式均有,且治疗混乱。严格意义上讲,肿瘤患者应在肿瘤专科医院就诊,因我国肿瘤医院和专门的妇科肿瘤医生数量不足,大部分患者到综合医院接受治疗,甚至是妇幼专科医院。一方面,医生未经过严格的培训,造成治疗上的混乱;另一方面,因部分医院放疗设备缺乏,患者接受手术后续转肿瘤医院或其他有放疗设备的医院放疗,造成管理上的混乱。因此,笔者认为实施宫颈癌手术的医生均应经过严格肿瘤专业培训,同时加强患者的术后管理,摒弃以往只注重手术的观念。更重要的是国家层面建立统一的肿瘤患者档案管理系统,实现不同医院肿瘤患者术后的统一管理,共享就诊资料,建立健全有效的肿瘤患者长期管理体系。


  以上的建议只是根据我国目前的国情而提,实际上,解决上述问题的关键是专病专治,培训正规的妇科肿瘤医师,建立更多的肿瘤专科医院,让肿瘤患者到专业的医院由专业的医生诊治才是解决这一问题的关键。

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