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如何治疗白血病化疗后中性粒细胞缺乏伴感染


       中性粒细胞缺乏(粒缺)伴感染是白血病患者化疗后最常见、最严重的并发症之一。由于中性粒细胞低下,炎症的临床表现常不典型,也很难明确感染部位和病原菌,发热可能是唯一的临床征象。因此,需要临床医师迅速识别感染,并及时给予恰当、有效的抗菌药物治疗,以降低感染相关的死亡风险。


       在《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年版)》(以下简称《指南》)中,粒缺定义为患者外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×109/L或预计48 h后ANC<0.5×109/L。发热的定义为口腔温度单次测定≥38.3 ℃(腋温≥38.0 ℃)或≥38.0 ℃(腋温≥37.7 ℃)持续超过1 h。需要注意的是,当患者为老年或全身状况较差时,可能不表现为发热甚至体温降低。我们通过对1例急性单核细胞白血病(AML-M5b)患者化疗后粒缺伴感染的诊治实践,概述如何结合《指南》根据粒缺伴感染患者的危险度分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据,选择初始经验性抗菌治疗策略及药物,并在治疗过程中根据临床治疗反应和病原学药敏数据,及时调整治疗方案。


一、病例资料


       患者,男,54岁,因"体检发现全血细胞减少3 d"于2017年1月就诊。初诊时血常规示WBC 3.13×109/L、HGB 84 g/L、PLT 52×109/L。骨髓象:有核细胞增生活跃,原幼单核细胞占0.280,考虑AML-M5b。流式细胞术免疫分型:原始髓系细胞占27.6%,表达CD19、CD34、CD13、CD33,髓过氧化物酶抗体(MPO)阳性。染色体核型:43-46, XY, add(1)(p34), dic(?5;?)(p13;?), del(7)(q22q34),del(19)(p13), +21, +mar1,+mar2, +mar3, +mar4, +mar5, +mar6, inc[CP15]/46,XY。AML基因突变筛查:TET2和ASXL1基因突变阳性。明确诊断为AML-M5b,预后分组属于高危组。


       入院后常规行肺部CT检查示:①左肺上叶小结节,建议随访复查;②右肺中叶及双肺下叶散在斑条影,考虑慢性炎症。确诊后即予IA "3+7"方案(去甲氧柔红霉素10 mg·m-2·d-1×3 d;阿糖胞苷100 mg·m-2·d-1×7 d)诱导化疗。化疗第6天,患者出现发热(最高体温39.6 ℃)伴口腔溃疡、咽痛、腹泻,血常规示WBC 1.06×109/L、ANC 0.17×109/L、HGB 66 g/L、PLT 32×109/L,行血液、口腔溃疡拭子、咽拭子和粪便培养,检测生化指标、降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)等,并予以哌拉西林/他唑巴坦治疗(4.5 g,每8 h 1次)。


二、危险因素分层和耐药风险评估


       粒缺患者是感染的高危人群,其感染的发生率与粒缺的程度和持续时间呈正相关。在接受≥1个疗程的化疗后,80%以上的造血系统恶性肿瘤患者和10%~50%的实体肿瘤患者会发生粒缺感染,且常伴有较高的病死率。根据我国血液病粒缺伴发热患者的流行病学资料,粒缺伴发热的独立危险因素包括:①中心静脉置管;②消化道黏膜炎;③既往90 d内暴露于广谱抗菌药物;④粒缺持续时间>7 d。同时具备以上四个危险因素的粒缺患者,几乎100%发生感染发热。


       在临床实践中需要首先确定粒缺患者是否存在高危因素,分析并掌握患者现存的或潜在的危险因素,这是确保及时有效抗感染治疗的前提。本例患者罹患造血系统恶性肿瘤,1个疗程的诱导化疗后出现骨髓抑制和粒缺,是粒缺发生感染的高危人群。此外,本病例同时具备3个粒缺感染的独立高危因素:①在化疗前接受中心静脉置管;②化疗第6天后出现口腔溃疡和腹泻,是化疗药物对黏膜屏障的损伤导致消化道黏膜炎的表现;③严重粒缺(ANC<0.2×109/L)且预计粒缺时间持续较长。因此,本例患者明确为粒缺并感染的高危人群,须给予静脉注射抗菌药物。


       在选择抗菌药物之前,尚需评估其是否存在耐药菌感染的风险。由于本例患者为中年初治,无长期反复住院史、广谱抗菌药物治疗史、耐药病原体定植或感染病史,也无导尿管置入等其他耐药危险因素,考虑本例患者在病程早期不存在耐药风险。


三、初始经验性抗菌治疗


       粒缺感染的患者往往病情严重,若不及时治疗病死率极高,尽早给予有效的经验性抗菌药物治疗至关重要。在选择抗菌药物之前,需要对粒缺感染患者进行详细的病史询问和体格检查,尽可能发现隐匿的感染部位;同时评估生命体征、检测肝功能、电解质等实验室指标,了解感染的严重程度。国内的流行病学资料显示,常见的粒缺感染部位是肺,其后依次为上呼吸道、肛周、血流感染等[3],但在临床中仍会有相当一部分患者无法明确感染部位。无论感染部位能否明确,根据临床表现,还需要对可能发生感染的部位进行微生物学检查和药敏试验,并将以此作为抗生素调整的依据。


       鉴于细菌培养及药敏试验耗时较长,而且感染微生物的培养阳性率低,因此细菌培养对感染的早期诊断和初始抗菌药物的选择帮助不大。近年来,PCT、CRP、1,3-β-D葡聚糖检测(G试验)、半乳甘露聚糖检测(GM试验)等感染相关生物学标志物的检测在临床中被广泛应用,这些标志物对帮助鉴别发热的病原学和病因学有一定的临床意义,动态监测和评价还可用于判断感染的严重程度、治疗效果、评估预后并指导抗菌药物治疗的启动及停用。


       根据中国CHINET细菌耐药监测网的数据显示,粒缺感染的病原菌以革兰阴性菌为多见,其中非发酵菌占37.2%。值得重视的是,非发酵菌耐药发生率的不断上升增加了抗菌治疗的难度[9,10]。国内多中心研究结果显示,粒缺发热最常见的病原菌为革兰阴性菌[3]。结合国内流行病学资料和临床数据,《指南》指出,在完成相关检查及感染危险度和耐药风险评估后应当立即采取经验性抗菌治疗,以覆盖可能引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌为初始治疗原则,直至获得病原学培养结果。基于流行病学资料,建议选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性良好的广谱抗菌药物;既往有耐药菌定植或感染者则应选择联合用药方案,即覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物,甚至联合抗革兰阳性菌药物。


       面对日趋严峻的细菌耐药形势和相对滞后的病原学诊断技术,《指南》还提出针对不同患者人群的阶梯式治疗策略。病情较轻的患者采用"升阶梯"策略,避免抗生素过度使用造成细菌耐药;危重患者则采用"降阶梯"治疗策略,根据不同的感染部位,结合本地区、本单位的细菌耐药情况选择广谱联合用药,争取治疗时机。


       本例患者的感染部位明确为口腔、上呼吸道和消化道,当即采集有关部位的微生物标本作病原学检查和体外药敏试验,并同步检测感染相关的生物学标志物。考虑患者病情较轻且无耐药风险,故先采取"升阶梯"策略,选择哌拉西林/他唑巴坦单一药物做为初始经验用药。


四、治疗方案调整策略


       《指南》建议,在经验性抗菌治疗2~4 d后,需要综合危险分层、病原学检查结果和患者对初始治疗的反应等再做评估,以调整后续治疗方案。病原微生物及感染部位明确者可根据药敏结果进行目标治疗;病原菌尚不明确者若初始经验治疗显效,则继续治疗直至粒细胞恢复/体温正常3 d;若感染未能有效控制,应当考虑多重感染和细菌耐药的可能性,继续寻找病原微生物,重新审查经验治疗方案,及时调整抗菌治疗方案以覆盖耐药性细菌、厌氧菌和真菌。


       本例患者在哌拉西林/他唑巴坦治疗3 d评估病情,血常规示WBC 0.88×109/L、ANC 0.07×109/L,考虑粒缺程度进行性加重,预计粒缺时间较长,患者仍处于高危状态;患者体温仍在上升,PCT 1.52 μg/L,CRP 68.2 mg/L,考虑初始单药治疗无效,口腔黏膜溃疡提示存在革兰阳性菌感染的高危因素,可能存在混合感染。按"升阶梯"策略调整抗生素,升级为亚胺培南+替考拉宁的广谱联合用药方案(覆盖革兰阳性和革兰阴性菌)。


       3 d后再次评估临床治疗反应,患者仍高热,最高体温40.2 ℃,口腔溃疡、咽痛和腹泻无改善,伴咳嗽、咳痰。血常规示WBC 0.12×109/L、ANC 0.01× 109/L,CRP 88.6 mg/L,PCT 1.73 μg/L,此前送检血液、口腔溃疡拭子、咽拭子、痰标本细菌培养均阴性,G试验和GM试验阴性。CT示双肺下叶病灶较前增多。考虑随着粒缺持续时间延长、碳氢霉烯暴露和广谱抗生素的应用,可能诱发细菌耐药和多重感染。


       《指南》建议,在广谱抗菌治疗4~7 d后仍有持续或反复发热的高危患者和预计粒缺持续时间>10 d者,需予经验性抗真菌治疗,据此调整抗生素为头孢哌酮/舒巴坦、替加环素和伊曲康唑,以覆盖碳氢霉烯耐药革兰阴性菌、革兰阳性菌和真菌,并再次送检多部位的病原微生物学检查和PCT、CRP、G试验、GM试验。此后患者体温较前稍有下降,最高体温39 ℃,腹泻好转,但仍伴咳嗽、咳痰、口腔溃疡、咽痛,新发口唇疱疹。血常规示WBC 0.19×109/L,ANC 0.04×109/L,复查CRP 56.8 mg/L,PCT 0.65 μg/L,G试验15.5 ng/L,GM试验1.1,口腔溃疡拭子、咽拭子、痰培养先后回报洋葱伯克霍尔德菌(洋葱假单胞)、鲍曼不动杆菌和表皮葡萄球菌生长。考虑患者化疗后白细胞开始回升,炎性标志物有下降趋势,病情稳定,提示有临床治疗反应,病原微生物学检查证实为碳青霉烯耐药的革兰阴性菌和革兰阳性菌混合感染。遂予继续头孢哌酮/舒巴坦和替加环素抗细菌,伊曲康唑抗真菌。此外,考虑GM试验阳性,肺部影像学为非典型侵袭性肺曲霉病的表现,临床诊断肺部曲霉菌感染,加用两性霉素B联合抗真菌;口唇疱疹提示免疫力低下并发病毒感染,予加用奥司他韦抗病毒。除了抗感染治疗外,也同时进行其他必要的支持治疗。


       经过上述治疗,患者体温降至正常,症状逐渐好转,按照"降阶梯"策略停用替加环素,改以头孢哌酮/舒巴坦单药和抗真菌药物维持,直至WBC 1.44×109/L、ANC 0.58×109/L,考虑粒缺纠正,PCT、CRP正常,感染的症状和体征减轻,肺部CT示炎症仍未完全消退,予以停抗生素、带口服抗真菌药出院。该患者为化疗后重度粒缺,迅速发展为多部位的复杂耐药菌混合重症感染,需要不同作用机制的药物联合应用,以最大程度控制感染,降低感染相关病死率。


       粒缺伴感染是血液科医师经常面临的问题。根据近年来国内流行病学调查和细菌耐药数据、国内外治疗策略的演进和指南的更新而修订的2016版《指南》,为临床治疗粒缺合并感染提供决策支持,有助于临床医师根据患者病情分层制定抗菌治疗策略,合理、规范使用抗菌药物,改善患者的病情转归和预后。

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