APL 细胞外染色质使凝血及纤溶恶化
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发布时间：2017-04-11
近日，国际权威杂志《血液》（Blood）刊登了来自哈尔滨医科大学附属第一医院史家岚教授研究团队曹慕华等研究人员的最新研究成果“Promyelocytic extracellular chromatin exacerbates coagulation and fibrinolysis in acute promyelocytic leukemia”，作为该期的亮点文章，部分结果刊登在同期血液杂志的封面上，Mathews 编委点评了该文章：ETosis 是一种新型的细胞死亡途径，既不同于凋亡也不同于坏死，最早于 2004 年在中性粒细胞杀菌活性的背景下被阐述。该过程可以归结为细胞内核膜和颗粒膜崩解导致抗菌肽 (AMP) 和多种酶（如杀菌性／通透性增加蛋白[BPI]、中性粒细胞弹性蛋白酶及组织蛋白酶 G）之间的相互作用；随后细胞膜崩解导致富含 AMP，BPI 和其它酶的细胞外染色质网的释放，形成了捕获和杀死细菌的诱捕网（中性粒细胞胞外诱捕网[NETs]），同时有效地限制了这些毒性肽和酶的作用。同时研究发现 NETs 参与凝血活化。类似于 NETs 集中抗菌肽和酶的能力，它们还可以浓缩凝血因子，同时发生 NETosis 的细胞崩解的和活化的膜物质为凝血及纤溶提供了反应平面；同时 ETs 包含的细胞外 DNA（cf-DNA）可通过接触途径激活凝血瀑布。
最近，该团队马瑞爽等研究人员发现，在恶性早幼粒细胞中表现出类似的细胞死亡现象，称为 ETosis， ATRA 处理后促进了 ETosis 的发生。他们的数据表明暴露于 ATRA 后，自噬的发生及上调的细胞因子如肿瘤坏死因子α和白细胞介素 6 等增加了 ETosis 的发生。在本期“血液”杂志上，该团队扩展了这些初步观察结果，并证明了用 ATRA 治疗后由于发生 ETosis 的早幼粒细胞释放的胞外染色质对 APL 凝血和纤维蛋白溶解的影响（见图）。作者证明了在恶性早幼粒细胞中存在 ETosis，ATRA 以时间依赖的方式增强和诱导细胞外染色质的释放。他们证明，这种效应在暴露于 ATRA 后的前 3 天是突出的，超过该时期，凋亡成为主要的细胞死亡方式。同时他们发现 ATRA 处理后，ETosis 产生的 cf-DNA 具有强烈地促凝活性，可增加凝血酶的生成，DNase I 可通过降解 cf-DNA 降低凝血酶的生成，此时抗组织因子抗体无法逆转。实验也证明早幼粒细胞胞外染色质诱导纤维蛋白沉积，纤溶酶生成和纤维蛋白溶解的能力。令人意想不到的是，它延迟了血块的溶解。最后，作者证实了早幼粒细胞胞外染色质对内皮细胞细胞毒性作用，这种细胞毒性作用将内皮细胞转化为促凝血表型，提供额外的凝血反应及纤维蛋白沉积的表面，也可能导致内皮完整性的丧失。
史家岚教授表示：曹慕华等人展示了在 ATRA 治疗开始时 APL 凝血和纤维蛋白溶解紊乱加剧一种新的机制。数据表明，针对这种新型机制可能潜在地解决由凝血病导致的早期死亡问题。早幼粒细胞细胞外染色质对内皮细胞的细胞毒性作用也可能解释在开始治疗后出现的分化综合征及血小板和凝血因子水平足够止血的情况下，出血明显易感的原因。(转载于生物谷）
